背景 
PI-88是磺酸化单磷酸甘露寡聚糖，具拮抗血管生成生长因子（VEGF，FGF-1和FGF-2）(图一)并阻断乙酰肝素酶在细胞外基质（ECM）中裂解硫酸肝素之作用，进而抑制肿瘤生长和预防肿瘤细胞扩散 (图二)。二期临床试验显示使用PI-88对肝癌肿瘤切除术后患者的耐受性良好，投予160mg /天的剂量为安全并具显著延长”无疾病存活期”（DFS）的疗效。本三期临床试验目的即为评估PI-88在肝癌肿瘤切除术后患者作为辅助治疗减少复发的功效。 

方法 
PATRON 是一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照、平行分组，国际多中心之三期试验，从2011年起在亚太地区（包括台湾、韩国、中国和香港）进行，共有25个医疗机构和超过140位试验主持人参与 (图三)。主要收纳因肝炎病毒相关而罹患肝癌的患者，手术切除后随机分组（1：1），接受PI-88（160mg /天，一周注射四天，连续三周施用后于第四周休息）或安慰剂皮下注射，最多52周，另追踪随访96周 (图四)。主要疗效指针为中心影像判读之”无疾病存活期”（DFS）。 次要指标包括”总存活期”（OS）、复发时间和安全性等。 

结果 
受试者基本人口学变项及病征在治疗组和安慰剂组间达到平衡分配 (表一)。2014年期中分析后，试验提早总结并于2017年进行统计分析。最终”意向分析” (intention-to-treat; ITT, N = 519) 显示PI-88在”无疾病存活期”方面的效果不显著，没有达到主要疗效指标 (图五)。然而以”符合方案分析”（per-protocol, PP, N = 423）显示在特定次族群中显示出积极的保护作用；PI-88尤其对肿瘤病理切片检查属于微小血管侵犯的患者有益，此约占所有试验患者的41％ (图六)。如果进一步排除治疗开始后24周内的早期复发，针对微小血管侵犯某特定次族群，接受PI-88治疗后的 ”无疾病存活期” 可显著延长（HR: 0.2026，p = 0.0379）(图七)。PI-88具有良好的安全性；有5例疑似肝素导致的血小板减少症病例但仅有一例证实。PI-88组在30例受试者（11.6％）报告34件严重不良事件，但仅有2例判定可能与药物有关，并无新类安全事件发生;安慰剂组则在15例（5.8％）受试者报告15件严重不良事件。 

结论 
尽管PI-88对总体 ”无疾病存活期”的改善未达统计学差异，但是PI-88对约占41％试验人数的微小血管侵犯次族群可以显著延长”无疾病存活期”。随着近来对乙酰肝素酶和其他血管生成生长因子在肿瘤微环境中的调节作用了解越清楚，本研究结果表明PI-88作为单一疗法或与其他抗癌药物联用于肝癌辅助治疗的潜力。