Magicell®-NK (自然杀手细胞)

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自然杀手细胞(Natural Killer Cells, NK细胞)是一群具备CD3-CD56+表现型的免疫细胞，通常存在于淋巴结、各器官及周边血液中。NK细胞在人体周边血液淋巴球中约占5~20%，因此周边血液是取得NK细胞合适的来源之一。但直接取自于周边血液之 NK细胞，由于数量和活性皆不足，所以通常会藉由体外扩增 (Ex Vivo Expansion)之方式来增加NK细胞之数量及活性后再用于治疗。

NK细胞源自于造血干细胞(CD34+ Stem Cells)，与T细胞和B细胞源自于相同之淋巴先驱细胞(Lymphoid Progenitor Cells)，但它们不具备T细胞之特征(CD3及T Cell Receptor)或B细胞之特征(CD19及CD20)，是属于先天性免疫(Innate Immunity)的一个重要成员(1-3)。它们在1970年代被发现具有毒杀癌细胞之特性，且事先不需要经过教育或致敏(Priming)的过程，因此遂有自然杀手细胞之名称。后续研究发现，NK细胞除了可以毒杀癌细胞之外，还可以杀死被病毒感染之细胞、癌化之细胞及老化或受压力之细胞(Stressed Cells)(4)。

在一个为期11年包含了3,600多人的公卫研究报告指出，NK细胞毒杀活性的高低与罹患癌症的风险成负相关，且此现象男、女皆然。肿瘤浸润性NK细胞的存在，已被视为是多种恶性肿瘤的正向预后指标之一，包含大肠直肠癌、胃癌和鳞状细胞肺癌(5-7)。过去的研究已显示NK细胞具有治疗实体肿瘤之潜力；而最近多项研究的结果显示，NK细胞也可用于治疗血液恶性肿瘤，包括急性骨髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML) (8-9)和多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma) (10-11)等。

NK细胞可以藉由下列机制杀死癌细胞(1-3)：(i)分泌穿孔素(Perforin)及颗粒酶(Granzyme)诱发癌细胞凋亡(Apoptosis)。(ii)藉由细胞表面表现死亡配体(Death Ligand)与癌细胞表面之死亡受器(Death Receptor)结合，进而驱动癌细胞之凋亡。(iii)可藉由分泌TNF-α与IFN-γ等细胞激素来调控其他免疫细胞的功能，如T细胞及树突状细胞，进而强化抗癌能力。(iv)若有抗体与癌细胞表面抗原结合时，NK细胞可藉由其表面之Fc受器(CD16)和抗体分子之Fc部位结合而靠近癌细胞，进而毒杀癌细胞，此现象又称为抗体依赖性细胞毒杀(Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC)。

基亚生技依据数年免疫细胞体外扩增研发，发展出自有的自然杀手细胞培养技术，而依此技术培养出的自然杀手细胞是为 “Magicell-NK”，具有数量多、高纯度与高毒杀活性，并且无使用任何非人体来源的成份和喂养细胞 (feeder cells)。

Magicell®-NK在经14 ± 2天体外扩增后，其特征为具有CD3-CD56+之NK细胞。在多次扩增Magicell®-NK分析中，表现型CD3-CD56+ 之NK细胞占组成大于 95%，为高纯度NK细胞。整体细胞存活率大于 98%。

进一步测试 Magicell-NK 的癌细胞毒杀能力，亦有高达 90%的毒杀率 (图 1)

Magicell-NK具有高度细胞毒杀能力

图1. Magicell-NK具有高度细胞毒杀能力。

(注: 左图绿色显示毒杀作用前活的肝癌细胞 (HepG2); 右图红色显示已被 Magicell-NK毒杀作用后死亡的肝癌细胞。其中较小无色点状是为 Magicell-NK)

参考文献:

  1. Chiossone, L., et al., Natural killer cells and other innate lymphoid cells in cancer. Nat Rev Immunol, 2018. 18(11): p. 671-688.
  2. Geiger, T.L. and J.C. Sun, Development and maturation of natural killer cells. Curr Opin Immunol, 2016. 39: p. 82-89.
  3. Abel, A.M., et al., Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Front Immunol, 2018. 9: p. 1869.
  4. Chan, C.J., M.J. Smyth, and L. Martinet, Molecular mechanisms of natural killer cell activation in response to cellular stress. Cell Death Differ, 2014. 21(1): p. 5-14.
  5. Villegas, F.R., et al., Prognostic significance of tumor infiltrating natural killer cells subset CD57 in patients with squamous cell lung cancer. Lung Cancer, 2002. 35(1): p. 23-28.
  6. Versluis, M.A.C., et al., The prognostic benefit of tumour-infiltrating Natural Killer cells in endometrial cancer is dependent on concurrent overexpression of Human Leucocyte Antigen-E in the tumour microenvironment. Eur J Cancer, 2017. 86: p. 285-295.
  7. Stangl, S., et al., Heat shock protein 70 and tumor-infiltrating NK cells as prognostic indicators for patients with squamous cell carcinoma of the head and neck after radiochemotherapy: A multicentre retrospective study of the German Cancer Consortium Radiation Oncology Group (DKTK-ROG). Int J Cancer, 2018. 142(9): p. 1911-1925.
  8. Przespolewski, A., A. Szeles, and E.S. Wang, Advances in immunotherapy for acute myeloid leukemia. Future Oncol, 2018. 14(10): p. 963-978.
  9. Parisi, S., et al., The More, The Better: “Do the Right Thing” For Natural Killer Immunotherapy in Acute Myeloid Leukemia. Front Immunol, 2017. 8: p. 1330.
  10. Pittari, G., et al., Restoring Natural Killer Cell Immunity against Multiple Myeloma in the Era of New Drugs. Front Immunol, 2017. 8: p. 1444.

Fionda, C., et al., Translating the anti-myeloma activity of Natural Killer cells into clinical application. Cancer Treat Rev, 2018. 70: p. 255-264.