背景
PI-88是磺酸化單磷酸甘露寡聚糖，具拮抗血管生成生長因子（VEGF，FGF-1和FGF-2）(圖一)並阻斷乙醯肝素酶在細胞外基質（ECM）中裂解硫酸肝素之作用，進而抑制腫瘤生長和預防腫瘤細胞擴散 (圖二)。二期臨床試驗顯示使用PI-88對肝癌腫瘤切除術後患者的耐受性良好，投予160mg /天的劑量為安全並具顯著延長”無疾病存活期”（DFS）的療效。本三期臨床試驗目的即為評估PI-88在肝癌腫瘤切除術後患者作為輔助治療減少復發的功效。
方法
PATRON 是一項前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照、平行分組，國際多中心之三期試驗，從2011年起在亞太地區（包括台灣、韓國、中國和香港）進行，共有25個醫療機構和超過140位試驗主持人參與 (圖三)。主要收納因肝炎病毒相關而罹患肝癌的患者，手術切除後隨機分組（1：1），接受PI-88（160mg /天，一週注射四天，連續三週施用後於第四週休息）或安慰劑皮下注射，最多52週，另追蹤隨訪96週 (圖四)。主要療效指標為中心影像判讀之”無疾病存活期”（DFS）。 次要指標包括”總存活期”（OS）、復發時間和安全性等。
結果
受試者基本人口學變項及病徵在治療組和安慰劑組間達到平衡分配 (表一)。2014年期中分析後，試驗提早總結並於2017年進行統計分析。最終”意向分析” (intention-to-treat; ITT, N = 519) 顯示PI-88在”無疾病存活期”方面的效果不顯著，沒有達到主要療效指標 (圖五)。然而以”符合方案分析”（per-protocol, PP, N = 423）顯示在特定次族群中顯示出積極的保護作用；PI-88尤其對腫瘤病理切片檢查屬於微小血管侵犯的患者有益，此約佔所有試驗患者的41％ (圖六)。如果進一步排除治療開始後24週內的早期復發，針對微小血管侵犯某特定次族群，接受PI-88治療後的 ”無疾病存活期” 可顯著延長（HR: 0.2026，p = 0.0379）(圖七)。PI-88具有良好的安全性；有5例疑似肝素導致的血小板減少症病例但僅有一例證實。PI-88組在30例受試者（11.6％）報告34件嚴重不良事件，但僅有2例判定可能與藥物有關，並無新類安全事件發生;安慰劑組則在15例（5.8％）受試者報告15件嚴重不良事件。
結論
儘管PI-88對總體 ”無疾病存活期”的改善未達統計學差異，但是PI-88對約占41％試驗人數的微小血管侵犯次族群可以顯著延長”無疾病存活期”。隨著近來對乙醯肝素酶和其他血管生成生長因子在腫瘤微環境中的調節作用了解越清楚，本研究結果表明PI-88作為單一療法或與其他抗癌藥物聯用於肝癌輔助治療的潛力。